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Freie Radikale sind Atome oder Moleküle, die fähig zur unabhängigen Existenz mit einem oder mehreren ungepaarten Elektronen sind [G. Bartosz: Druga twarz tlenu (Deutsch: Anderes Gesicht von Sauerstoff), PWN, Warszawa 1995]. Dank dem sind Radikale unbeständig, aber chemisch sehr aktiv. In lebenden Organismen können sie in der enzymatischen Reaktion oder spontan gebildet werden.

Bis zu 70er Jahren gab es in der medizinischen Literatur nicht viele Berichte über die Rolle und die Bedeutung von freien Radikalen. Diese Situation wurde durch Ergebnisse der Untersuchungen geändert, die von folgenden Autoren veröffentlicht wurden:

  • McCord und Fridovitch [Mc Cord, J. M. Fridowitch, J. Biol. Chem. 244, 6049, 1969] , die gezeigt haben, dass es in fast allen Säugetierzellen Superoxiddismutase (SOD; EC 1.15.1.1) gilt. Es ist ein Enzym, das die Dismutation von Superoxid-Anion katalysiert;
  • Babior [B. M. Babior, J. Clin, Inwest. 52, 741, 1973], die die verbundenen Funktionen von Neutrophilen mit der Erzeugung von freien Radikalen gezeigt haben;
  • Granger [D. N. Granger, Gastroenterology 81, 22, 1981], der gezeigt hat, dass viele Krankheiten mit dem Mangel an Gleichgewicht zwischen den Mechanismen der Erzeugung von freien Radikalen und ihren Beseitigungssystemen verbunden sind.

Zu reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) gehören: Singulettsauerstoff, Ozon, Radikal von Wasserstoffperoxid , Superoxid-Anion, Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikal, Stickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid, Peroxosalpetersäure und ihr Säureanion.

Bildung reaktiver Sauerstoffspezies hat folgende Quellen:

  1. Neutrophilen verantwortlich für die Lokalisierung, Identifizierung, Töten und Verdauen von Entzündungen im Körper. Neutrophile sind mit zwei Tötungssystemen ausgestattet: Sauerstoff-unabhängige und mit Sauerstoff, der O2-, OH, ONOO-generiert. Reaktive Sauerstoffspezies von Phagozyten freigesetzt, können Schäden an anderen Zellen verursachen.
  2. Atmungskette - ein paar Prozent von Sauerstoff, der durch Mitochondrien verbraucht wird, wird nur teilweise reduziert und dabei bildet O2-. Es wird geschätzt, dass jede menschliche Zelle täglich beim normalen Stoffwechsel der Exposition von 1010 Molekülen von O2- unterworfen wird. Für einen Menschen mit einem Gewicht von etwa 70 kg bedeutet es die Entstehung von 0,15 Mol O2- pro Tag.
  3. Oxidasen - die Reaktionen katalysierenden Enzyme, bei denen ROS generiert werden, u.a. Monoaminoxidase (MAO) aus Schleimhaut vom endoplasmatischen Retikulum. Sie oxidierendt Xenobiotika.
  4. Autooxidation von endo- und exogenen Verbindungen - z.B. Autooxidation von Adrenalin generiert ROS.
  5. pH-Abnahme der Acidität beschleunigt die Freisetzung von den mit Proteinen gebundenen Metallen der Übergangsgruppen (Cu+2, Fe+2+), was die Reaktionen der Atmungskette zugunsten Erzeugung von O2- stört. Senkung von pH in hypoxischen Zellen erhöht die Chance des Überlebens - pH-Paradox).
  6. Metalle der Übergangsgruppen - Eisen-, Kupfer- und Mangankationen können ein Elektron auf biologisch wichtige Makromoleküle übertragen.
  7. Die Synthese von Eicosanoiden - Phospholipase A2 setzt aus Phospholipiden Arachidonsäure frei, die durch Cyclo- und Lipooxygenase zu Prostaglandinen, Leukotrienen, Thromboxanen und Prostacyclin umgewandelt wird. In all diesen Prozessen werden ROS generiert. ROS aktivieren Phospholipase A2.

Wasserstoffperoxid, das zwar nicht ein freies Radikal ist, spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von freien Radikalen in oxidativen Prozessen (Schema 1). (Aufgrund der hohen Reaktivität von Radikalen ist ihre Halbwertszeit sehr kurz, z.B. O2- w 37oC – 1*10-6 s, OH w 37oC – 1*10-9 s).

Haber-Weiss-Reaktion - Schema 1

Wasserstoffperoxid wird durch die Reduktion von molekularem Sauerstoff oder durch Dismutation von Superoxid-Radikalen durch SOD hergestellt. Es wird durch die Katalase in Wasser und O2 reduziert. Die Halbwertszeit ist von der Aktivität der Katalase und Glutathionperoxidase abhängig, deshalb ist ihre Dauerzeit genug lang, dass sie in die Zellwand eindringen und im ganzen Körper „wandern“ kann.

Die größte Bedrohung für den Organismus bildet Hydroxylradikal, denn es reagiert mit jedem getroffenen organischen Molekül. Diese Reaktionen können unterschiedliche Mechanismen haben:

  • Atom abgeben: OH + HR → H2O + R
  • Radikale anlagern: OH + R – CH = CH – R → R – CHOH – C H – R
  • Addition von Radikalen: R + R → R – R

Ein gemeinsames Merkmal der oben genannten Reaktionen ist, die Kettenreaktion von freien Radikalen aufrecht zu erhalten.

Die Hauptquelle von Hydroxyl-Radikalen ist Fenton-Reaktion (Schema 1).

H2O2 + Fe+2 → OH• + OH- + Fe+3

Eine andere Quelle von Hydroxyl-Radikalen ist die Haber-Weiss-Reaktion, bei der die Katalysatoren Eisen-und Kupferkationen sind.

O2- + H2O2 → O2 + OH + OH-

Superoxidanion O2- wird durch Ein-Elektronen-Reduktion von molekularem Sauerstoff gebildet. Dies ist das letzte oder Zwischenprodukt von vielen enzymatischen Reaktionen. Es entsteht hauptsächlich in der Atmungskette (Schema 2), in Enzymumwandlungen, die durch Oxidoreduktase katalysiert werden (Xanthin-, Aldehydoxidase, Dihydroorotat, Diamin oder NADPH-Oxidoreduktase also Cytochrom P450, Myeloperoxidase von Leukozyten, Autooxidation von reduzierten Formen von biochemischen Verbindungen (Flavin, Chinone Nukleotiden , aromatischen Aminosäuren, Pteridine, Ferredoxinen, Thiol-Verbindungen, wie Glutathion, Adrenalin, Dopamin).

Erzeugung von Energie und freien Radikalen - Schema 2

Stickstoffoxidradikal wird während der Synthese von Erholungsfaktor der Endothelzellen, also Stickoxid aus Arginin gebildet. In der Reaktion mit Superoxid-Anionradikal entsteht eine nicht haltbare Peroxosalpetersäure, die ein Hydroxyl-Radikalin einer hämolytischen Desintegration bildet.

Theorie von freien Radikale der Alterung stützt sich auf die Effizienz der Reaktion der Atmungskette, deren Ergiebigkeit etwa 40% beträgt. Wegen der schlechten Ernährung und im Laufe der Jahre sinkt seine Effizienz, was zu einer erhöhten Produktion von Superoxid-Anionen O2-, führt, die selbst Radikal-Kettenreaktionen initiieren oder aus denen Hydroxyl-Radikale gebildet werden. Eine Ernährung arm an Vitamin B und Vitamin K verursacht Störungen, die zu einer Hemmung der Phosphorylierung von spezifischen Zellen der Atmungskette führt. Ähnliche Symptome treten bei Mangel von Eisen, das einer der Enzymkomponente in der Atmungskette ist. Vitamin K beteiligt sich an der Synthese von Leberzellen der Atmungskette. In der Leber entstehen die meisten Proteine bei Anwendung von der Energiereserve, einschließlich Prothrombin, ein Protein, das eine große Bedeutung für die Blutgerinnung hat.

Eine ähnliche Situation tritt bei Mangel an Vitamin B auf. Pellagra und Beriberi sind das Ergebnisse der Störungen von der biologischen Oxidation in besonders empfindlichen Geweben, zu denen Nervenzellen, Epithelzellen und endokrine Drüsen gehören.

Als Ergebnis der radikalischen ROS-Reaktionen mit organischen Verbindungen entstehen chemische Verbindungen mit unbekannter Struktur und biochemischen Eigenschaften, die eine Ursache für eine Reihe von Krankheiten sein können. Ihre Auswirkungen stellt folgendes Schema dar:

 

Haber-Weiss-Reaktion - Schema 3

In Eukaryoten gibt es Schutzmechanismen, die schädliche Auswirkungen von allgegenwärtigen ROS neutralisieren. Ihre Aufgabe ist die kontinuierliche Überwachung der Leistungsfähigkeit einzelner Komponenten der antioxidativen Barriere, also Aufrechterhalten der richtigen Homöostase von pro-und antioxidativen Prozessen.

Die einzelnen Elemente der antioxidativen Barriere können in zwei Gruppen unterteilt werden:

  1. Hauptgruppen:
    • Enzymgruppe: Superoxiddismutase (CuZnSOD - Cytosol, Kern, Plasma, MnSOD - mitochondium), Katalase (FeCAT - Peroxisomen), Glutathionperoxidase (SeGPx - Zytosol, Mitochondrien), Glutathion-Transferase (Cytosol);
    • Extrazelluläre Metalloproteinen (Fe-Albumin, Cu-, Fe-Transferrin, Cu-Caeruloplasmin) und intrazelluläre (Fe-Ferritin, Cu-Metallothioneine);
    • Partikelngruppe: α-Tocopherol, β-Carotin, Ascorbinsäure, Glutathion, Ubichinon, Ureate, Carnosin, Anserin;
  2. Hilfsgruppen:
    • Enyzmhilfsgruppe: Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase disulfoglutathione Dehydrogenase;
    • Partikelnhilfsgruppen: Bilirubin, Biliverdin, Cystein, Adenosin, Histidin, Liponsäure, Linolensäure.

Alle Elemente der antioxidativen Barriere haben, entscheiden über ihre Fähigkeit, den Körper gegen die destruktiven Auswirkungen von ROS (Schema 4) zu schützen . In jedem der Orte, an dem die Möglichkeit der Entstehung von ROS besteht, gibt es Antioxidantien. Bei enzymatischen Reaktionen, die ROS produzieren, können die Hauptprodukte Antioxidantien sein, z.B. in der Oxidationsreaktion von Xanthin zu Harnsäure. Der Organismus produziert räumliche Barrieren und durch gezielte Platzierung aller Elemente der antioxidativen Barriere beschränkt die Ausbreitung der Reaktionen von freien Radikalen auf solche Weise, dass sie sich gegenseitig ergänzen können. Wenn die Aktivität von enzymatischen Elementen der antioxidativen Barriere nicht ausreichend ist, und ihre anderen Inhaltsstoffe nicht genug sind, dann bleibt Schutzwirkung von endogenen Verbindungen, hauptsächlich Vitaminen: A, E und C und Flavonoide.Antioxidative Barriere - Schema 4

Vitamin C also Ascorbinsäure ist das stärkste wasserlösliche Antioxidans. Es neutralisiert die Wirkung von ROS in Körperflüssigkeiten, Blut und Flüssigkeit außerhalb der Zelle. Ascorbinsäure gilt als das wichtigste hydrophile Antioxidans. Das wichtigste physiologische hydrophile Antioxidans, also Lipidphase ist α-Tocopherol, also Vitamin E. Die Wirkung von Vitaminen E und C hat einen synergistischen Charakter. Ascorbat reduziert das Radikal α-Tocopherol; während es Vitamin E regeneriert, bildet es selbst ein Ascorbylradikal, das weiter zu Dehydroascorbinsäure reduziert wird. Bei der Teilnahme von Glutathion stellt die Dehydroascorbat-Reduktase die ursprüngliche Form von Vitamin C wiederher.

Zwischen Vitaminen E und A tritt die synergistische Wirkung der mikrosomalen Lipidperoxidation in Hepatozyten auf. Vitamin A ist ein wirksames Antioxidans bei guter Sauerstoffversorgung des Körpers, und in den Augenblicken des hohen Sauerstoffmangels weist Vitamin E eine hohe Antioxidative Effizienz nach. Vitamin A verhindert die Oxidation von Lipidfraktionen von Plasma und Zellenhaut. Lipidperoxidation kann zu Beschädigung von Zellenhaut führen.

Geschwindigkeit der Lipidoxidation hängt von der Art des Gewebes, der Anwesenheit von Antioxidantien und von Ionen der Metalle von Übergangsgruppen sowie der Konzentration von Sauerstoff ab. Sie führt durch drei Stufen: Initiierung, Ausbreitung und Termination. Der Initialisierungsprozess ist der Angriff des Radikals auf das tertiäre Kohlenstoffatom (für CH ist Bindungsdissoziationsenergie niedrig). Dieser Prozess kann z.B. durch das Hydroxylradikal initiiert werden, insbesondere unter Einbeziehung von Übergangsmetallen. Superoxidanion kann keine Lipidoxidation initiieren, denn es ist in der Lipidphase unlöslich. Radikale mit einem ungepaarten Elektron an dem Kohlenstoffatom reagieren mit dem Sauerstoff und bilden Peroxy-Radikale, die an weiteren Reaktionen (Ausbreitungsreaktion) beteiligt sind und mit benachbarten Molekülen von ungesättigten Lipiden (Schema 5) reagieren.

Lipidperoxidation - Schema 5

Übergangsmetallionen katalysieren die Zersetzung von Peroxidlipiden:

LOOH + Fe2+ → LO + OH-Fe3+

LOOH + Fe3+ → LOO + H+Fe2+

Ausbreitungsphase wird durch die mit ihr konkurrierenden Terminationsphase gehemmt, die zwischen reaktiven Radikalspezies auftreten:

LOO + L1 OO → LOOL1 + O2

LOO + L1OO → LOOL1

L + L1 → L – L1

Das Ergebnis dieses Prozesses ist die Bildung von Lipiden oder verzweigtkettigen aliphatischen Protein-Lipid-Komplexen. Zersetzung von Lipidperoxid führt zur Bildung zahlreicher Verbindungen, wie gesättigte Kohlenwasserstoffe (Ethan, Pentan, Hexan) und ungesättigte Aldehyde (gesättigten und ungesättigten, hydroxyaldehyde), Dialdehyde (z.B. Malonsäure-Dialdehyd (MDA). Einige dieser Verbindungen können eine Ursache für Pathologie sein oder auf andere mögliche endogene Toxine metabolisiert werden.

Besonders hervorzuheben sind hier γ-Diketone, die "Vernetzung" von Lipiden und Proteinen verursachen können. Vernetzung durch MDA-Lipide wurde in der Haut von Blutzellen in Sichelzellenanämie gefunden. Allgemein führt Lipidoxidation zu dem Abbau der Membranlipide, die durch den Körper als Schutzmechanismus verwendet werden können. Bei den Patienten, die an einer bösartigen Geschwulst leiden, wurde insbesondere während Metastasen erhöhte Konzentration von MDA in Serum und Urin beobachtet, was eine erhöhte Schutzwirkung von Neutrophilen anzeigen könnte.

Freie Radikale führen zur Bildung von fremden biochemischen Strukturen im Körper. Forschungen von vielen Forschungszentren weltweit fokussieren sich auf die Bestimmung des Grades von Schäden an Nukleinsäuren (z. B. durch Bestimmung von 8-Hydroxydeoxyguanosin) von Proteinen (durch Bestimmen von Bitirosine) und Fettsäuren (durch Bestimmung von MDA, Kohlenwasserstoffen, Diketonen und deren Metaboliten) . Eine besonders interessante Richtung der Forschung ist die Suche nach endogenen Toxinen, die infolge der biochemischen Veränderungen auftreten, denen Produkte der radikalischen Kettenreaktionen unterliegen.